Üç Ebeveynli Bebekler: Genetik Hastalıkların Kalıtımının Önlenmesi

Üç ebeveynli bebek ‘bazı kalıtsal hastalıkları önlemek için çok canlandırıcı bir kavramdır. Kalıtsal hastalıklar, tek veya çoklu genomları içeren anormalliklerden dolayı genetik bozukluklarla doğrudan bağlantılıdır. Altta yatan genetik değişiklikler bu tür hastalıkların nedenidir.

Nisan 2016’da Meksika’da doğan bir erkek bebek, ilk başarılı kasıtlı “üç ebeveynli” bebeklerden biridir. Üç ebeveyn terimi, bu tür çocukların doğumundan dolayı kullanılır, çocuğun biyolojik ebeveynleri ile birlikte bir kadın donörden elde edilen bir bonusDNA içerir. Bu üreme süreci, genetik olarak hastalıklı ebeveynleri olan çocuklar için üreme ilacı olarak kabul edilir.

Içindekiler

• Genetik hastalığın tanımı.
• Genetik hastalık bulaşma ayrıntıları mtDNA mutasyonunu içerir.
• Genetik hastalık bulaşması
• Genetik bozukluğu tedavi etmek için ‘üç ebeveynli üreme seçeneğinin’ değerlendirilmesi?
• Üç ebeveynlik seçeneği için mitokondriyal gen replasmanındaki biyolojik zorluklar.
• Üç ebeveynlik seçeneği için mitokondriyal gen replasmanında etik zorluklar.
• Sonuç.

‘Üç ebeveynli bebeklerin’ tanımı

  “Üç ebeveynli” bebek, annenin DNA’sı, babasının DNA’sı ve çocukla ailesel genetik ilişkisi olmayan bir kadın donörün DNA’sından oluşan bir DNA karışımı taşır. Üreme tekniği mitokondriyal replasman tedavisi olarak da bilinir.

Genetik hastalığın tanımı

Kalıtsal hastalık durumu ile ilişkili anormal bir genetik mutasyona genetik hastalık denir. Hücresel protein anormal talimatı, genetik hastalıkta yer alan patofizyolojidir. Genetik bozukluklar, hastalığın yeni nesil ve gebeliğin komplikasyonları yoluyla kalıtsal geçişi ile ilişkili riske bağlı olarak birkaç farklı tiptir.

Genetik hastalık bulaşma riskleri aşağıdaki durumlarda artabilir:

• Zaten genetik bozukluklardan muzdarip önceki çocuk.
• Ailesel genetik bozukluk öyküsü.
• Her iki ebeveyn de kromozomal anormallik tanısı almıştı.
• Prenatal ultrason raporu fetus anormalliğini gösterir.

Genetik bozuklukların sınıflandırılması aşağıdaki gibidir:

• Tek gen kusurları
• Kromozom anormallikleri
• Çok faktörlü problemler
• Teratojenik problemler

Genetik hastalık bulaşmasının ayrıntıları mtDNA mutasyonunu içerir

Mitokondriyal replasman tedavisini tartışmadan önce, mitokondriyal mutasyonun genetik hastalığa nasıl yol açtığını bilmek gerekir. Mitokondri, ATP formunda enerji depoladığı ve tedarik ettiği için ‘hücrenin güç merkezi’ olarak da bilinir. oksidatif fosforilasyon, ATP’nin üretildiği bir mitokondriyal işlevdir. Mitokondriyal hastalık, mitokondriyal fonksiyonda rol oynayan mtDNA mutasyonu veya nükleer DNA mutasyona uğraması nedeniyle oluşur. Ayrıca, diyabet, Parkinson Hastalığı veya kardiyovasküler hastalık gibi yaşlanma ile birlikte bazı kronik metabolik bozukluklar da mtDNA mutasyonlarını tetikler ve bu durum edinilmiş mtDNA mutasyonu olarak adlandırılır.

MtDNA mutasyonunun gerçek küresel insidans oranı hala bilinmemektedir. Ancak Batılı ülkeler ABD’de olduğu gibi tahmini mtDNA mutasyonunun doğum oranını etkilediği tahmin ediliyor1: 4,000. Beyin, karaciğer, kalp, kas veya doku gerektiren diğer yüksek enerji genellikle mitokondriyal hastalıktan etkilenir. Birçok hastalık, körlük, sağırlık, kas güçsüzlüğü, diyabet, kalp, karaciğer ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere birden fazla semptom çeşidine sahip mitokondriyal hastalık koşulu altında kayıtlıdır. Ancak bu hastalık koşullarının heterojen doğasının belirli bir klinik sendrom altında etiketlenmesi zordur. Mitokondriyal genomda 37 gen mevcuttur ve her çocuk mtDNA’yı bir anne kaynağından miras almıştır. Her hücrede binlerce mtDNA kopyası bulunur.

İki tip mtDNA mutasyonu vardır – homoplazmik ve heteroplazmik. Homoplazmik mtDNA gen mutasyonu durumunda tüm mtDNA kopyaları mutasyona uğratılırken, heteroplazmik mtDNA mutasyona uğramış ve vahşi tip DNA karışımına sahiptir. Mitokondriyal hastalıktan etkilenen hastalarda görülen heteroplazmik mtDNA. Mitokondriyal hastalık durumu için çok az tedavi seçeneği vardır. Bu nedenle, önleyici müdahale en iyi tedavi yaklaşımı olarak kabul edilir. Önleyici müdahale genellikle maternal kalıtsal mitokondriyal hastalıkların yavrulara bulaşmasının kısıtlanmasını içerir.

Genetik danışma ihtiyacı

Genetik hastalığın mtDNA yoluyla bulaşımı karmaşık bir mekanizmaya sahiptir ve henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Seçici genom replikasyonu ve genetik darboğaz, heteroplazmik mtDNA iletiminde yer alan iki karmaşık süreçtir. Heteroplazmik annelerin yavruları mutasyona uğramış mtDNA’nın önemli varyant seviyelerine sahiptir. Düşük mutasyona uğramış mtDNA seviyesine sahip bir heteroplazmik kadın, mitokondriyal darboğaz yoluyla yavrularına çok daha yüksek bir genetik mutasyon iletebilir.

Genetik danışma hamileliği planlamadan önce çok önemlidir. Spontan veya destekli üreme teknikleriyle ilişkili genetik riski içerir ve doğum öncesi ve implantasyon öncesi testlerin sınırlandırılması genetik danışmanlık sırasında tartışılır. İmplantasyon öncesi genetik tanı ile MtDNA hastalığı tanımlaması zordur, çünkü heteroplazmi ve genetik darboğaz ile ilgili belirsizlik, tanı test raporunun çıkarımını engeller. Mutasyon yükünün de tüm embriyo gelişim aşamasında tahmin edilmesi zordur. Mutasyon yükü ile ilişkili olarak hastalık sonucunun şiddet açısından tıbbi olarak sonuçlandırılması da zordur.

İmplantasyon öncesi genetik tanı, anormal mtDNA bulaşma riskini ortadan kaldırmak için optimum bir tedavi yaklaşımı değildir. Mitokondriyal hastalık insidans oranını ancak sonraki nesillerde durumu teşhis ederek azaltabilir.

Tam bir oosit bağışı, yüksek düzeyde heteroplazmik mtDNA mutasyonları olan kadınlar için etkilenmemiş bir çocuğun doğmasını sağlamak için bir seçenektir. Ancak bu, anne ile çocuk arasında çok fazla bağlantı olduğu için iyi kabul edilmeyebilir. “Üç ebeveynli üreme seçeneği” genetik hastalık bulaşmasını önlemek için alternatif bir yaklaşımdır, çünkü gametler veya embriyolar arasında mitokondriyal genom ikamesi sunar.

Genetik bozukluğu tedavi etmek için üç ebeveynli üreme seçeneklerinin değerlendirilmesi?

İnfertilite tedavisinde donör tutulumu infertil çiftlerde sık görülür. Ancak son günlerde tıp bilimi, biyolojik ebeveynleri bağışçılarla bir bağlantı kurarak genetik bozukluğu tedavi etmek için farklı araştırmalar yaptı. Genetik hastalığı önlemek için mevcut üç ebeveynin üreme tedavisi seçeneğini geliştirmeye ve oluşturmaya yardımcı olan, henüz geliştirilmiş çok sayıda bilimsel yaklaşım vardır. Bunlar aşağıdaki gibidir:

MtDNA’nın iletimi sitoplazmik transfer yoluyla mümkün olabilir. İlk sitoplazmik transferle ilişkili gebelik 1997 yılında bildirilmiştir. Sitoplazmik transfer tekniğinde az miktarda ooplazma bir oositten diğerine transfer edilir. Bu süreçte mutasyona uğramış mtDNA, mitokondriyal hastalık bulaşmasını önleyemeyen çıkarmaz. Ancak donör mitokondrilerin eklenmesi, her iki mitokondriyal haplotip ile heteroplazmik bir oosit oluşturabilir. Ancak bu süreçte, sağlıklı mtDNA iletim miktarı çok daha azdır.

Pronükleer transfer ve iğ transferi, genetik bozukluğu tedavi etmek için daha ümit verici olan yeni iki üreme tedavisi gelişimidir. Bu tekniklerde, yavruların mtDNA’sı sadece sağlıklı donörün oositinden elde edilirken, her iki ebeveynten de elde edilen nükleer genetik materyal. bu teknikler ‘Üç ebeveyn üreme seçeneği’ kavramını ortaya koymaktadır. Bu seçenek sadece ortaya çıkan çocuğa mitokondriyal hastalığı önlemekle kalmaz, aynı zamanda sonraki nesillerde de önler.

Pronükleer transferde, her iki pronüklei mtDNA mutasyonları içeren döllenmiş bir yumurtadan çıkarılır ve bağışlanan döllenmiş bir çekirdeklenmiş (çekirdeği olmayan hücre) bir yumurtanın perivitellin boşluğuna aktarılarak yeniden yapılandırılır. Yeniden yapılandırılan yumurta annenin oosit ve sitoplazmasından toplanan nükleer DNA materyalini ve donörün oositinden mtDNA’sını içerir. Hayvan modeli, bu yöntemi seçerek başarılı normal yavru doğumu gösterdi. Ancak son araştırmacılar pronükleer transfer tekniğini seçerek anormal döllenme sonucu bildirdiler. Yetersiz mtDNA aktarım oranı nedeniyle blastosistler aşamasında tam (% 8.3 gelişme) buldular. Bu nedenle, bu yöntem pratik olarak uygulanamaz.

Ancak son olarak, klinik araştırmacılar, üreme tedavisi geliştirmenin alternatif yaklaşımı olan iğ transferi ile başarılı oldular. İşmili transfer tekniğinde, bağlı kromozomal materyale sahip iş mili, bağışlanan döllenmemiş oositlerden toplanır ve daha sonra mikromanipülasyon işlemi yoluyla kendi nükleer materyali olmayan maternal oosite aktarılır. Daha sonra baba sperminden toplanan ve embriyo gelişimine izin veren sulandırılmış oosit ve sperm dokusu ile in vitro fertilizasyon yapılır. Bu tekniğin etkinliği ilk önce insan olmayan bir primat modelinde test edildi ve sağlıklı yavruların doğumuyla başarılı bir sonuç elde edildi.

Üç ebeveynlik seçeneği için mitokondriyal gen replasmanındaki biyolojik zorluklar

Temel ilke mitokondriyal genetik materyalin değiştirilmesini içeren üç ebeveynlik kavramında yatmaktadır. Bu teknikte, ana zorluklar germ hattı modifikasyonları ve modifikasyonun sonraki nesillere aktarılmasıdır. Katılımcılara araştırma ile ilgili müdahaleler uygulanmaktadır, ancak ilişkili risk yavrularda ortaya çıkmaktadır. bu nedenle, araştırmacı, bu tür bir araştırma yapmadan önce risk seviyesinin birkaç yıl boyunca görülmemesi gerektiğine güvenmelidir.

İn vitro araştırma amacıyla insan embriyolarının kullanılması tartışmalıdır. Oosit bağışçılarına mali tazminat ve araştırma için embriyo yaratılması, ABD de dahil olmak üzere birçok ülkede etik değildir. Bununla birlikte, İngiltere bu tür araştırmalara izin verir, ancak pronükleer aktarım ve iğ aktarımının potansiyel yararlılığının ayrıntılı bir açıklaması, araştırmanın belirli bir grupta yapılmasından önce gerekçelendirilmesi gerekir. Dahası, Birleşik Krallık’taki İnsan Döllenme ve Embriyoloji Yetkinliği uzmanlarından oluşan bir panel, bu tekniklerin bir sonucu olarak doğan çocukların uzun dönemli takibini önerdi. Donör oositlerinin iğ transfer tekniğinde gübrelenmesi gerekmez, bu nedenle bu süreçte embriyonik yıkım söz konusu değildir. Bu, pronükleer transfer üzerine iğ transferinin bir avantajıdır ve araştırma ve klinik uygulama kapsamı daha fazladır.

Üç ebeveynlik seçeneği için mitokondriyal gen replasmanında etik zorluklar

Donör oositleri kullanarak mitokondriyal gen replasmanında hala bazı etik sorunlar vardır. Bununla birlikte, hem pronükleer transfer hem de iğ transferi umut verici bir sonuç sağlar. Devam eden araştırma çalışmaları, klinik uygulamada bu tekniklerin oluşturulması için ilgili güvenlik ve etkinlik verilerini elde etmeye devam etmektedir. Bu üreme tekniklerinin güvenliği ve insan üreme araştırmalarının yürütülmesini kısıtlama gibi bazı etik kaygılar vardır. Kapsamlı klinik öncesi araştırmalar, insan araştırmasını etik olarak gerçekleştirmeden önce gerçekleştirilmelidir. Ek olarak, insan embriyonik kök hücre çizgilerinin ayrıntılı anlaşılması, insan embriyonik kök hücre dizilerinin terapötik potansiyelinin algılanmasının analizi için önemlidir.

Araştırma, insan DNA’sının değiştirilmesini içerir ve sonraki nesil nesillere aktarılabilen ABD de dahil olmak üzere birçok ülkede yasaklanmıştır. Bu kısıtlama, tekniklerin sadece hastalıkların önlenmesi ile sınırlandırılmayacağı, ancak genetik olarak geliştirilmiş ‘tasarımcı bebek’ yaratılışının genişlemesinden kaynaklanmaktadır.

Başka bir etik kaygı, doğan çocuğun bir kız olup olmayacağı, donörün mitokondriyalının nesilden nesile anne mtDNA’sından geçmesidir. Bununla birlikte, bir erkek çocuğun doğumu durumunda bu sorun ortaya çıkmayacaktır, çünkü bir sonraki neslin yavruları asla babadan mtDNA almaz.

Sonuç

Üreme tedavisi sürecinde üç ebeveynlik seçeneği yeni bir buluştur ve bu teknikleri klinik olarak başarıyla kurmanın uzun bir yoludur. Ancak bu, genetik olarak hasta olan ebeveynlerin genetik olarak doğru bir yavru doğuma ve sonraki sağlıklı nesillere sahip olmaları için bir umut olabilir.